A.H. Liem
cardioloog, Oosterschelde Ziekenhuis, Goes

Dr. P.H.J.M. Dunselman
cardioloog, Amphia Ziekenhuis Breda

Rosuvastatine (Crestor®, AstraZeneca), de nieuwe cholesterolsyntheseremmer die recent op de markt is gekomen, verdient om meerdere redenen een plaats in de behandeling van patiënten met dyslipidaemie. Wanneer men kijkt naar de effectiviteit blijkt dat het doseringsgewijs een significant effectievere verlaging geeft van het
LDL-C dan de andere statines. Hierdoor behalen met de adviesdosering rosuvastatine 10 mg, 4 van de 5 patiënten direct de LDL-C streefwaarde, hetgeen effectiever is dan met de overige statines. De eerste gegevens lijken erop te wijzen dat het
HDL-C ook effectiever verhoogd wordt dan met atorvastatine, en minstens even effectief als met simvastatine en pravastatine. Uit gecontroleerd onderzoek blijkt dat het verdraagbaarheidsprofiel van rosuvastatine 10-40 mg vergelijkbaar is met de overige geregistreerde statines. Rosuvastatine is in november 2002 geregistreerd in Nederland en vervolgens in 13 andere Europese landen. Rosuvastatine is sinds maart 2003 op de markt in Nederland. In augustus van dit jaar heeft ook de Amerikaanse FDA rosuvastatine goedgekeurd
voor gebruik.

Farmacologie

Rosuvastatine heeft een aantal gunstige farmacologische karakteristieken. Rosuvastatine bindt op unieke wijze aan HMG-CoA reductase en remt dit enzym sterker dan andere statines. Gevoegd bij zijn lange halfwaardetijd (19 uur) kan dit middel op elk gewenst moment van de dag worden ingenomen. Het is evenals pravastatine een relatief hydrofiel middel en wordt selectief opgenomen in levercellen, alwaar het zijn effectiviteit uitoefent. Rosuvastatine wordt minimaal gemetaboliseerd (10%), inclusief minimaal metabolisme via cytochroom P450 enzymen en geen klinisch significant metabolisme via het
3A4 isoenzym. Hierdoor worden met rosuvastatine, in tegenstelling tot met atorvastatine en simvastatine, interacties met geneesmiddelen via het cytochroom P450 systeem niet verwacht. Nauwkeurige registratie van geneesmiddelen interacties blijven echter net als alle nieuwe middelen die nieuw op de markt komen opportuun.

Effectiviteit

Het lipidenverlagend potentieel van rosuvastatine is vastgesteld in meerdere dubbelblinde gerandomiseerde studies. In deze studies is rosuvastatine vergeleken met placebo, atorvastatine, simvastatine en pravastatine. Er zijn tevens studies met rosuvastatine gedaan bij patiënten met hypertriglyceridemie, gemengde dyslipidemie en familiaire hypercholesterolemie (zowel homozygote als heterozygote).
In de meeste studies werden de aanbevolen startdoseringen van de verschillende statines met elkaar vergeleken. Uit deze studies blijkt dat rosuvastatine 10 mg effectiever het LDL-C verlaagt dan de startdoseringen van atorvastatine, simvastatine en pravastatine. Daarbij zijn onlangs de resultaten van de STELLAR-studie gekomen waarin het effect van rosuvastatine werd vergeleken met het effect van atorvastatine, simvastatine en pravastatine over het gehele doseringsbereik van deze middelen. De resultaten van de STELLAR-studie bevestigen dat rosuvastatine de meest effectieve verlaging van het LDL-C geeft. Rosuvastatine 10-40 mg verlaagde het LDL-C met 46-55%, in vergelijking met 37-51% met atorvastatine 10-80 mg, 28-46% met simvastatine 10-80 mg en 20-30% met pravastatine 10-40 mg (zie figuur).

Uit de verschillende direct vergelijkende studies blijkt dat rosuvastatine het HDL-C effectiever verhoogt dan atorvastatine, en minstens even effectief als simvastatine en pravastatine. Rosuvastatine blijkt verder even effectief als atorvastatine in het verlagen van de triglyceriden.

Uit de studies bij patiënten met primaire hypercholesterolemie blijkt dat met de adviesdosering van rosuvastatine 10 mg, 4 van de 5 patiënten direct de vroegere Europese LDL-C streefwaarde van < 3,0 mmol/l behaalt. Dit was significant meer dan met atorvastatine 10 mg (51%), simvastatine 20 mg (48%) en pravastatine 20 mg (16%). Ook wanneer gekeken wordt naar het behalen van de Amerikaanse NCEP richtlijn, komt rosuvastatine effectiever naar voren dan de overige statines.

Verdraagbaarheid

De gemelde bijwerkingen met rosuvastatine zijn over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en komen overeen met de bekende bijwerkingen van de overige statines.
Een klein percentage van patiënten die behandeld wordt met rosuvastatine, met name met de hogere dosering vanaf 40 mg, blijkt proteïnurie te hebben bij dip-stick testing; ook bij andere statines is proteïnurie waargenomen. Deze proteïnurie vermindert of verdwijnt meestal echter spontaan, ook bij continuering van de behandeling. Het is gebleken dat deze proteïnurie van tubulaire aard is en niet voorspellend is voor een acute of progressieve nierziekte. In een bijlage van het FDA rapport wordt ook beschreven dat bij hogere doseringen van rosuvastatine, 40 en 80 mg, bij enkele patiënten proteïnurie en erythrocyturie zijn waargenomen. Deze bevindingen berusten mogelijk op toeval, aangezien ze niet werden gevonden in een daartoe opgezette onderzoeksvraagstelling, en nog niet zijn bevestigd.
Rosuvastatine in een dosering van 10 en 20 mg heeft in het uitvoerige onderzoek dat tot internationale registratie heeft geleid geen problemen laten zien. Bij de hogere doseringen,
40 en 80 mg, die in de dagelijkse praktijk slechts zullen worden toegepast bij ernstige vormen van hypercholesterolemie (FH) verdient het aanbeveling om de gebruikelijke laboratoriumbepalingen (urine, leverfunctie, CPK) na enige weken behandeling te controleren. Deze zorgvuldigheid geldt al jaren in de klinische praktijk bij het voorschrijven van de oudere statines in een hoge dosering. Uit gecontroleerd onderzoek bij meer dan 12.000 patiënten blijkt overigens dat het verdraagbaarheidsprofiel van rosuvastine,
10 – 40 mg, vergelijkbaar is met de overige geregistreerde statines.

Samenvatting

Rosuvastatine (Crestor®), de nieuwste cholesterolsyntheseremmer, verlaagt doseringsgewijs het LDL-C significant effectiever dan de overige statines. Reeds met de adviesdosering rosuvastatine 10 mg wordt bij de meerderheid van patiënten de beoogde LDL-C streefwaarde behaalt. Het verdraagbaarheidsprofiel van rosuvastatine is vergelijkbaar met de overige geregistreerde statines. mede gezien deze kwaliteiten lijkt er een duidelijke plaats voor rosuvastatine te bestaan bij de behandeling van patiënten met dyslipidemie.

Referenties

1. Ib1 tekst, crestor, mei 2003

2. Davidson mh. rosuvastatin: a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidemia. expert opin. invest. drugs (2002) 11(1): 125-141

3. Davidson m et al. comparison of effects on low density lipoprotein cholesterol and high density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type iia or iib hypercholesterolemia. am j cardiol 2002; 89: 268-275

4. Paoletti r et al. rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic patients: a randomized double-blind study. journal of cardiovascular risk 2001, 8: 383-390

5. Olsson ag et al. effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemie. am heart j 2002; 144:1044-1051

6. Brown wv et al. efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatine and simvastatin in patients with hypercholesterolemie: a randomised, double-blind, 52-week trial. am heart j 2002; 144:1036-1043

7. Shepherd j et al. guidelines for lowering lipids to reduce coronary heart disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin and simvastatin for achieving lipid-lowering goals. am j cardiol 2003; 91 (suppl): 11c-19c

8. Jones ph et al. comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatine across doses (stellar trial). am j cardiol 2003; 92:152-160

9. Schuster h. rosuvastatin – a highly effective new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor: review of clinical trail data at 10-40 mg doses in dyslipidemic patients. cardiology 2003; 99:126-139

10. Bryan brewer jr., h. benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. am j cardiol 2003; 92 (suppl):23k-29K

Terug