Diuretische respons en renale biomarkers in hartfalen

Uitgegeven: 25-07-2016

Dr. J.M. ter Maaten
arts-assistent cardiologie
Universitair Medisch Centrum Groningen


Introductie

De behandeling van eerste keus voor klachten veroorzaakt door een episode van acuut hartfalen is toediening van lisdiuretica. Lisdiuretica worden dan ook toegediend aan meer dan 90% van de opgenomen patiŽnten met acuut hartfalen. Ondanks het feit dat lisdiuretica al geruime tijd zeer wijdverbreid worden voorgeschreven is er een gebrek aan systematische studies die het gebruik van lisdiuretica en de respons hierop onderzoeken in patiŽnten met acuut hartfalen. De afgelopen 2,5 jaren is dit het onderwerp geweest van mijn promotieonderzoek, welke ik op 20 juni jongstleden succesvol heb mogen verdedigen.



Aanleiding voor dit promotieonderzoek was de publicatie van een landmark trial van Valente et al. in 2014 in de European Heart Journal. In dit onderzoek werd voor het eerst het effect van de diuretica in het kader geplaatst van de hoeveelheid diuretica die nodig was om dit effect te bereiken. Dit artikel toonde aan dat een slechte diuretische respons, gedefinieerd als gewichtsverlies per diuretica dosering, geassocieerd is met een verminderde nierfunctie en slechte uitkomst. Na de publicatie van dit artikel resteerden er echter verschillende vragen aangaande de diuretische respons formule en onderliggende pathofysiologie, waarvan wij verschillende hebben getracht te beantwoorden in dit proefschrift. Het proefschrift is opgedeeld in twee delen, waarbij deel 1 zich met name richt op diuretische response in acuut hartfalen en deel 2 focust op renale biomarkers.

Deel 1: Diuretische respons in acuut hartfalen

Het eerste hoofdstuk van dit proefschrift, Hoofdstuk 1, is een review over de pathofysiologie van diuretische resistentie in acuut hartfalen. Daarnaast worden verschillende diuretische respons formules beschreven. Tot slot, worden er verschillende strategieŽn besproken om diuretische resistentie te overwinnen en worden er klinische aanbevelingen gedaan.



De onderliggende pathofysiologie van diuretische resistentie wordt niet geheel begrepen, maar wordt gedacht het gevolg te zijn van een complexe interactie tussen cardiale en renale dysfunctie en specifieke renale adaptatie mechanismen. Figuur 1 toont verschillende factoren die mogelijk van invloed zijn in de ontwikkeling van diuretische resistentie. Kort samengevat, kunnen patiŽnten resistent zijn voor lisdiuretica door verminderde opname van het middel in de darmen, verminderde filtratie in de nieren of beperkte beschikbaarheid van het middel in de tubulus. Daarnaast kan toegenomen terugresorptie van natrium in de proximale of distale tubulus zorgen voor een neutralisatie van het effect van het diureticum.



In dit artikel stellen wij ook een stapsgewijze behandeling voor met als doel diuretische resistentie te overwinnen. Ten eerste kan een verandering naar een ander type lisdiureticum met grotere biologische beschikbaarheid of potentie overwogen worden. Ten tweede kan een combinatie van twee (of meer) verschillende typen diuretica leiden tot een verbetering van de diuretische respons. Vervolgens zijn er verschillende behandelopties, zoals vasodilatoren, hypertoon zout, ultrafiltratie of nieuwe medicamenten, die overwogen kunnen worden in zeer diuretisch resistente patiŽnten met acuut hartfalen waarbij de voorgaande behandelstrategieŽn reeds onsuccesvol gebleken zijn. Helaas zijn deze behandelopties tot op heden nog niet onderzocht in diuretisch resistente patiŽnten.

ter Maaten JM, Valente MAE, Damman K, Hillege HL, Navis G, Voors AA. Diuretic response in acute heart failure: pathophysiology, evaluation and therapy. Nature Reviews Cardiology 2015;12(3):184-192

In Hoofdstuk 2 hebben we twee verschillende formules voor diuretische respons onderzocht, namelijk gewichtsverlies na 48 uur per toegediende diuretica dosering en urine output na 24 uur per toegediende diuretica dosering. Deze formules hebben we onderzocht in de dataset van de ASCEND-HF studie waarin het effect van nesiritide in 7141 patiŽnten met acuut hartfalen is onderzocht. Voorgaande studies naar nesiritide, een recombinant B-type natriuretisch peptide, lieten een positief effect zien op hemodynamische parameters en de nierfunctie. Recente studies, waaronder ook de ASCEND-HF studie, hebben deze eerdere resultaten echter niet bevestigd. De doelen van dit artikel waren als volgt: (1) het identificeren van voorspellers van twee vroege diuretische respons formules en het onderzoek van de relatie tussen diuretische respons met uitkomst en (2) het effect van nesiritide op diuretische respons vaststellen.

Een slechte diuretische respons, gebaseerd op gewichtsverlies per toegediende diuretica dosering, kort na opname was geassocieerd met een lage bloeddruk, verminderde nierfunctie en een verhoogd risico op overlijden of heropname in het ziekenhuis kort na ontslag. Analyses met de diuretische respons formule gebaseerd op urine output per toegediende diuretica dosering gaf vergelijkbare resultaten. In dit onderzoek hebben we ons specifiek gericht op vroege diuretische respons, omdat dit de klinische toepasbaarheid van de diuretische respons formules vergroot. Indien een patiŽnt met een slechte diuretische respons eerder herkend kan worden, kunnen alternatieve behandelopties mogelijk sneller geŽxploreerd worden. De bevinding dat een vroege bepaling van diuretische respons vergelijkbare resultaten gaf ten opzichte van diuretische respons formules over een langere tijdsperiode impliceert dat patiŽnten met een hoog risico op een slechte diuretische respons al binnen 48 uur na opname geÔdentificeerd kunnen worden. Daarnaast heeft deze studie aangetoond dat nesiritide geen toegevoegd effect heeft op diuretische respons. Op basis hiervan lijkt er geen plaats te zijn voor nesiritide in de behandeling van diuretisch resistente patiŽnten met acuut hartfalen.

ter Maaten JM, Dunning AM, Valente MAE, Damman K, Ezekowitz JA, Califf RM, Starling RC, van der Meer P, OíConnor CM, Schutte PJ, Testani JM, Hernandez AF, Tang WH, Voors AA. Diuretic response in acute heart failure Ė an analysis from ASCEND-HF. American Heart Journal 2015;107(2):313-321

In Hoofdstuk 3 hebben we getracht om diuretisch resistent patiŽnten tijdens een opname voor acuut hartfalen eerder te kunnen herkennen, omdat vroege identificatie kan leiden tot het aanpassen van de behandeling en uiteindelijk mogelijk tot een verbeterde uitkomst. In tegenstelling tot de aanpak in hoofdstuk 2, waar we vroege diuretische respons hebben gemeten, hebben we ons in dit artikel gericht op de associaties tussen een slechte diuretische respons na vier dagen en klinische kenmerken en biomarkers gemeten bij opname en na 24 uur. We hebben een grote hoeveelheid van klinische karakteristieken en verschillende biomarkers, welke verscheidene pathofysiologische mechanismen adresseren, gebruikt om verklarende en voorspellende modellen te creŽren.

In deze studie hebben wij aangetoond dat de biomarkers die geassocieerd waren met een slechte diuretische respons voornamelijk elektrolyten en markers van atherosclerose en een afwijkende nierfunctie waren. Ondanks dat wij een grote hoeveelheid biomarkers en klinische karakteristieken tot onze beschikking hadden, bleef het erg lastig om diuretische response bij opname adequaat te voorspellen. Het meten van diuretische respons 24 uur na opname bleek echter een zeer accurate voorspeller te zijn van een slechte diuretische respons. Aan de hand hiervan concluderen wij dat het bepalen van diuretische respons 24 uur na opname gebruikt kan worden door artsen om patiŽnten met een hoog risico op het ontwikkelen van diuretische resistentie vroeg te identificeren. Deze bevinding zou gebruikt kunnen worden om verder onderzoek op te zetten naar alternatieve behandelopties in deze specifieke patiŽntengroep.

ter Maaten JM, Valente MAE, Metra M, Bruno N, OíConnor CM, Ponikowski P, Teerlink JR, Cotter G, Davison B, Cleland JG, Givertz MM, Bloomfield DM, Dittrich HC, van Veldhuisen DJ, Hillege HL, Damman K, Voors AA. A combined clinical and biomarker approach to predict diuretic response in acute heart failure. Clinical Research in Cardiology 2016;105(2):145-153


In de voorgaande hoofdstukken hebben we aangetoond dat diuretische respons een bepaling is voor het kwijtraken van overtallig vocht veroorzaakt door hartfalen. Er zijn echter ook andere bepalingen in hartfalen beschikbaar, zoals hemoconcentratie, die hier eveneens betrekking op hebben. In Hoofdstuk 4 hebben wij onderzocht of de combinatie van twee van deze bepalingen, in dit geval diuretische respons en hemoconcentratie, toegevoegde waarde heeft in het identificeren van patiŽnten met een laag risico om heropgenomen te worden in het ziekenhuis na een initiŽle opname voor acuut hartfalen. Wij hebben de analyses voor dit onderzoek eerst in de PROTECT dataset uitgevoerd en vervolgens gevalideerd in de EVEREST dataset.

De combinatie van deze twee bepalingen gaf een significante verbetering van de inschatting van het risico op vroege heropname na hospitalisatie voor acuut hartfalen. In beide datasets hadden patiŽnten met een goede diuretische respons en hemoconcentratie een significant lager risico om opnieuw opgenomen te worden. Deze bevinding is een makkelijk toepasbare bepaling voor artsen om laag risico patiŽnten te identificeren en kan gebruikt worden om de behandeling van een patiŽnt aan de hand hiervan aan te passen. Het grote aantal heropnames na een recente opname voor acuut hartfalen is een groot probleem. De afwezigheid van ťťn van deze twee bepalingen (diuretische respons en hemoconcentratie) kan de behandelend arts mogelijk helpen om zijn behandeling of besluit om een patiŽnt te ontslaan aan te passen.

ter Maaten JM, Valente MAE, Damman K, Cleland JG, Givertz MM, Metra M, OíConnor CM, Teerlink JR< Ponikowski P, Bloomfield DM, Cotter G, Davison B, Subacius H, van Veldhuisen DJ, van der Meer P, Hillege HL, Gheorghiade M, Voors AA. Combining diuretic response and hemoconcentration to predict rehospitalization after admission for acute heart failure. Circulation: Heart Failure 2016

Hoofdstuk 5 is een editorial over geschat plasma volume, een andere bepaling waarmee het kwijtraken van overtallig vocht wordt ingeschat. Deze editorial bespreekt een artikel geschreven door Duarte en collegaís waarin de waarde van geschat plasma volume en variatie hierin kort na ontslag na een ziekenhuisopname voor acuut hartfalen wordt onderzocht. Dit onderzoek heeft aangetoond dat het bepalen van plasma volume belangrijke prognostische informatie geeft en mogelijk ook klinische implicaties heeft voor de behandeling. In de editorial plaatsen wij deze resultaten in klinisch perspectief door het ďfrequent flyer phenomenonĒ te bespreken. Hiermee worden patiŽnten bedoeld die meerdere malen, kort na ontslag, wederom opgenomen moeten worden voor acuut hartfalen. Op het moment is het lastig om deze patiŽnten te herkennen, maar geschat plasma volume kan hier mogelijk bij helpen. De waarde van geschat plasma volume bij het herkennen van deze patiŽnten en eventuele aanpassingen in de behandeling zal echter eerst verder onderzocht moeten worden in prospectieve studies.

Voors AA, ter Maaten JM. Tackling early heart failure deaths and readmissions by estimating congestion. JACC: Heart Failure 2015;3(11):894-895

Deel 2: renale biomarkers in hartfalen

De nieren zijn van groot belang in hartfalen, omdat deze organen een belangrijke rol spelen in het reguleren van de volume en zoutstatus en zorgen voor neurohormonale activatie. Daarnaast werken verschillende medicamenten in hartfalen, waaronder ook diuretica, op de nieren. Een verminderde nierfunctie is dan ook een sterke voorspeller van een slechte uitkomst in patiŽnten met hartfalen. De interactie tussen het hart en de nieren is zeer complex. Biomarkers kunnen helpen om inzicht te verkrijgen in de onderliggende mechanismen en mogelijk eventuele risicostratificatie verbeteren. Wij hebben ons daarom in het tweede deel van dit proefschrift gericht op het onderzoeken van verschillende renale biomarkers in hartfalen, waarbij we gekeken hebben naar prognostische waarde, relatie met diuretische respons en afgeleide informatie over onderliggende pathofysiologische processen. Sommige van de onderzochte biomarkers zijn misschien niet per definitie ďrenaleĒ biomarkers, maar de interesse in deze markers is ontstaan in nefrologische populaties en worden daarom beschouwd als renale biomarkers.

In Hoofdstuk 6 hebben we de waarde van serum chloride onderzocht in acuut hartfalen. Chloride speelt een belangrijke rol in het signaleren van zout en is mogelijk ťťn van de voornaamste markers voor de nier om een overvloed aan vocht te signaleren. Daarnaast is chloride betrokken bij tubuloglomerulaire feedback, afgifte van renine en de beschikbaarheid van de receptoren waarop diuretica aangrijpen. Op basis van deze kenmerken van chloride hebben wij de associaties tussen (veranderingen in) chloride en diuretische respons en andere bepalingen voor het kwijtraken van vocht en uitkomsten bestudeerd in patiŽnten met acuut hartfalen.

In een retrospectieve analyse van de PROTECT studie hebben wij aangetoond dat lage chloride waarden bij opname sterk geassocieerd zijn met een slechte respons op behandeling aan de hand van verschillende bepalingen. De resultaten van dit onderzoek hebben daarnaast laten zien dat significante verandering in chloride tijdens een opname voor acuut hartfalen zeer frequent voorkomt en dat in ongeveer de helft van de patiŽnten in dit onderzoek hypochloremie ofwel ontstond, ofwel opgelost werd. Nieuwe of persisterende hypochloremie 14 dagen na opname voor acuut hartfalen was geassocieerd met een slechtere uitkomst. Als het chloride zich echter tijdens opname herstelde dan had dit geen negatief effect op de uitkomsten.

ter Maaten JM, Damman K, Hanberg JS, Givertz MM, Metra M, OíConnor CM, Teerlink JR, Ponikowski P, Cotter G, Davison B, Cleland JG, Bloomfield DM, Hillege HL, van Veldhuis DJ, Voors AA, Testani JM. Hypochloremia, diuretic resistance and outcome in acute heart failure. Circulation: Heart Failure 2016

In Hoofdstuk 7 hebben we de waarde van plasma kidney injury molecule (KIM) 1 onderzocht in chronisch en acuut hartfalen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat urine markers van tubulaire schade, zoals urine KIM-1, geassocieerd zijn met een verslechterende nierfunctie en een slechte uitkomst in patiŽnten met hartfalen. Of dit ook geldt voor plasma markers van tubulaire schade is nog onbekend. In dit hoofdstuk hebben we daarom de rol van plasma KIM-1 bestudeerd.

Onze analyses toonden aan dat plasma KIM-1 geassocieerd was met nierfunctie, maar niet met urine KIM-1. Verder was plasma KIM-1 een matige voorspeller van uitkomst. Op basis van deze resultaten concluderen wij dat er nog onvoldoende bewijs is om plasma KIM-1 als een marker van tubulaire schade te gebruik in patiŽnten met hartfalen.

Emmens JE, ter Maaten JM, Matsue Y, Metra M, OíConnor CM, Ponikowski P, Teerlink JR, Cotter G, Davison B, Cleland JG, Givertz MM, Bloomfield DM, Dittrich HC, Todd J, van Veldhuisen DJ, Hillege H, Damman K, van der Meer P, Voors AA. Plasma kidney injury molecule-1 in heart failure: renal mechanisms and clinical outcome. European Journal of Heart Failure 2016;18(6):641-649

In Hoofdstuk 8 hebben we ons gericht op fibroblast growth factor (FGF) 23 in patiŽnten met acuut en verslechterend hartfalen. FGF23 is betrokken bij de regulatie van zout en wordt geassocieerd met activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem. Omdat deze mechanismen eveneens een belangrijke rol spelen in hartfalen wilden wij de rol van FGF23 in patiŽnten met acuut en verslechterend hartfalen onderzoeken. De resultaten van dit onderzoek zijn helaas nog onder embargo aangezien deze nog niet gepubliceerd zijn in een peer reviewed journal.

In het laatste hoofdstuk van dit proefschrift, Hoofdstuk 9, hebben we de waarde van 24-uurs urine creatinine excretie bepaald in patiŽnten met chronisch hartfalen. Plasma creatinine wordt gebruikt om de nierfunctie te bepalen, daarentegen geeft excretie van creatinine in de urine informatie over spiermassa. Het is bekend dat lagere body mass index bij patiŽnten met chronisch hartfalen een geassocieerd is met een slechte uitkomst. PatiŽnten met een hoger lichaamsgewicht hebben daarentegen juist een hoger risico op het ontwikkelen van hartfalen, maar indien zij eenmaal hartfalen hebben een lager risico op een slechte uitkomst. Dit wordt ook wel de obesitas paradox genoemd.

In een relatief klein cohort van 120 patiŽnten met chronisch hartfalen hebben wij aangetoond dat patiŽnten met een lage urine creatinine excretie een kleinere lichaamsomvang en ernstiger hartfalen hebben. Dit suggereert dat deze bepaling patiŽnten met spierverlies of cachexie identificeert. Daarnaast was een lage urine creatinine excretie geassocieerd met een toegenomen risico op een slechte uitkomst. De klinische toepassing van deze bevindingen zijn helaas beperkt, omdat de urine gedurende 24 uur verzameld moet worden om een betrouwbare urine creatinine excretie te kunnen meten, wat zelden gedaan wordt in de cardiologie.

ter Maaten JM, Damman K, Hillege HL, Bakker SJ, Anker SD, Navis G, Voors AA. Creatinine excretion rate, a marker of muscle mass, is related to clinical outcome in patients with chronic systolic heart failure. Clinical Research in Cardiology 2014;103(12):976-983

Conclusie

Het onderzoek in dit proefschrift heeft geleid tot meer kennis over en een beter begrip van diuretische respons in acuut hartfalen. We hebben aangetoond dat makkelijk toepasbare afgeleiden van respons, zoals gewichtsverlies per toegediende diuretica dosering, hemoconcentratie en biomarkers gebruikt kunnen worden om patiŽnten met een verhoogd risico op een slechte/insufficiŽnte diuretische respons te identificeren. Een volgende stap is het toepassen van deze bevindingen in prospectieve studies, waarin alternatieve behandelopties getest worden, wat zal leiden tot betere behandelopties voor deze patiŽnten. Uiteindelijk zal een beter begrip van de onderliggende mechanismen van diuretische respons leiden tot een verbeterede geÔndividualiseerde behandeling van patiŽnten met acuut hartfalen. Middels dit proefschrift zijn de eerste stappen in deze richting gezet en toekomstige studies welke voortborduren op onze bevindingen zullen verder ons begrip en kennis over diuretische response vergroten en ons in staat stellen om deze ernstig zieke patiŽnten beter te behandelen.


« Vorige pagina