Proaritmische effecten van cardiovasculaire of specifiek anti-aritmische medicatie
Uitgegeven: 22-05-2010
 | Dr. C.J.H.J. Kirchhof Cardioloog Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp |
InleidingVoor de behandeling van ventriculaire en supraventriculaire hartritmestoornissen staat ons een breed scala aan therapeutische modaliteiten ter beschikking met unieke eigenschappen, wisselende korte en lange termijn succes kans, en soms (maligne) bijwerkingen. In het geval van supraventriculaire ritmestoornissen nemen naast de conventionele farmacologische behandeling ook de meer invasieve therapie vormen zoals RF ablatie, pacemakers of AICD’s en (minimaal invasieve) chirurgie een steeds belangrijkere plaats in. Dit wordt mede veroorzaakt door een groter succespercentage van deze behandelingen en het feit dat ze vaak een definitievere oplossing bieden voor het onderliggend elektrofysiologisch probleem. De uiteindelijke keuze voor een medicamenteuze of invasieve therapie is afhankelijk van vele factoren. Hierbij speelt het type ritmestoornis (supraventriculair/VT/VF) een belangrijke rol, maar ook de klachten en risico’s op complicaties zoals acute hartdood (1, 2). Bij patiënten zonder AICD indicatie is farmacologische therapie en/of permanente pacemaker implantatie de eerste keuze. In geval van tachyaritmieën betreft het in meer dan 95% der gevallen atrium fibrilleren of een mengbeeld van atriumfibrilleren en (a-)typische atriumflutter1. In enkele gevallen hebben we te maken met idiopathische of benigne ventrikeltachycardieën, vaak afkomstig uit de rechter ventrikeluitstroombaan, of goed getolereerde VT’s in de setting van een aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie (ARVC). Ook in deze laatste gevallen is farmacologische therapie de eerste keuze behandeling.Anti-aritmicaVoor de farmacologische behandeling van supraventriculaire tachycardieën of benigne ventriculaire tachyaritmieën beschikken we over een aantal types medicamenten. Ofschoon ieder medicament zijn eigen farmacologisch en elektrofysiologisch profiel kent, worden ze nog steeds ingedeeld in een vijftal groepen volgens de inmiddels legendarische maar ook enigszins obsolete Vaughan Williams classificatie1, 2. In de dagelijkse praktijk wordt de keuze voor een specifiek anti-aritmicum in de eerste plaats bepaald door het soort ritmestoornis (supraventriculair of ventriculair) dat moet worden behandeld. Maar daarnaast spelen ook andere factoren een rol, zoals de linker ventrikel functie, de aanwezigheid van structurele hartafwijkingen zoals oude infarcten, linker ventrikel hypertrofie of prikkelgeleidings problemen, de specifieke eigenschappen van de te behandelen ritmestoornis (atriumfibrilleren of atriumflutter), de symptomatologie en comorbiditeit van de patiënt, het doel van de behandeling (‘rate- of rhythm’ control), de kans op systemische bijwerkingen, de kans op interacties met andere geneesmiddelen, en tenslotte het risico op proaritmische bijwerkingen. Niet zelden wordt hierdoor het aantal anti-aritmica waarvoor een patiënt in aanmerking komt beperkt tot slechts een enkel preparaat(3).Definitie van proaritmische bijwerkingVan oudsher wordt in de elektrofysiologische literatuur gesproken over ‘malignant proarrhythmic adverse effects’ wanneer het betreffende preparaat aanleiding kan geven tot farmacologisch geïnduceerde ventrikel tachycardieën (non-sustained monomorfe of polymorfe VT) of acute aritmogene hartdood. In geval van non-sustained VT’s heeft met name het optreden van polymorfe VT’s van het type ‘Torsade des Pointes’ veel aandacht gekregen vanwege de specifieke relatie met klasse III anti-aritmica (sotalol, ibutilide, dofetilide, amiodarone). Deze middelen veroorzaken op QT tijd verlenging op het oppervlakte ECG en daarmee een verhoogde kans op ‘sudden cardiac death’. In geval van sustained monomorfe VT’s of ventrikel fibrilleren betreft het met name de klasse Ic anti-aritmica welke in de setting van oude infarcten kunnen leiden tot acute hartdood. Het optreden van Torsade des Pointes varieert in klinische studies van 0,1 tot 6 % voor de genoemde geneesmiddelen in therapeutische doses (3).Door een zorgvuldige keuze van het geneesmiddel en door preselectie van ‘low-risk’ patiënten kunnen we in de dagelijkse praktijk het optreden van ‘anti-arrhythmic drug induced Torsades de Pointes’ beperken tot minder dan 0,2%. Helaas heeft dit als consequentie dat het arsenaal van therapeutisch toepasbare anti-aritmica bij sommige patiënten zeer beperkt is, en dat alleen symptomatische behandeling rest (‘rate-control’ in geval van atriumfibrilleren). Overigens blijkt dit geen nadelig effect te hebben op de mortaliteit (4, 5). Het is echter een misvatting dat de proaritmische neveneffecten van anti-aritmica alleen bestaan uit het optreden van non-sustained polymorfe VT’s door QT prolongatie of acute hartdood in de setting van oude myocardinfarcten. Het is eveneens een misverstand dat pro-aritmische neveneffecten alleen gezien worden bij membraanstabiliserende klasse I (flecaïnide, propafenon, disopyramide, quinidine) en actiepotentiaal verlengende klasse III middelen (sotalol, ibutilide, dofetilide, amiodarone) 3. Men dient zich te realiseren dat alle medicijnen die het hartritme van de patiënt beïnvloeden als anti-aritmicum geclassificeerd kunnen worden, getuige de klasse II en klasse IV middelen volgens de Vaughan Williams classificatie, welke staan voor respectievelijk de ß-adrenerge receptor antagonisten (bètablokkers) en calcium antagonisten. En natuurlijk de ‘vijfde klasse’ van het vertrouwde digoxine. Ook deze klasse II, IV en V preparaten kunnen belangrijke effecten hebben op het hartritme, de hartfrequentie, de intracardiale prikkelvorming en geleiding, alsook op de repolarisatie van atriale en ventriculaire myocyten. Hierdoor kunnen ook deze ‘ongevaarlijke’ medicijnen potentieel pro-aritmisch zijn. Alleen de mogelijke consequenties zijn minder ingrijpend dan bij polymorfe VT’s (Torsade des Pointes bij QT verlenging) en acute hartdood. Anderzijds is een collumfractuur ten gevolge van een bètablokker-geïnduceerde Adams Stokes aanval eveneens een ernstige complicatie voor de betreffende patiënt. Om bovenstaande redenen zou de definitie van medicatie geïnduceerde pro-aritmie in een breder perspectief moeten worden gezien. De definitie zou kunnen worden uitgebreid naar alle medicamenteus geïnduceerde ongewenste effecten op het hartritme van de patiënt, ook al leidt dit niet meteen tot een levensbedreigend situatie. Met de toepassing van een dergelijke brede definitie blijken proaritmische bijwerkingen beduidend vaker op te treden en niet zelden te leiden tot belangrijke comorbiditeit voor de patiënt in kwestie. Een onderscheid in maligne en benigne proaritmie zou een eerste stap kunnen zijn. Specifieke benigne pro-aritmische effectenNaast de eerder genoemde levensbedreigende ventriculaire ritmestoornissen, vaak optredend bij QT-prolongatie of structureel hartlijden, kunnen we een aantal vormen van relatief benigne proaritmische effecten beschrijven welke we regelmatig zien in de dagelijkse praktijk als gevolg van het gebruik van cardiovasculaire medicatie en anti-aritmische preparaten in het bijzonder. Symptomatische Intermitterende Sinus Bradycardie Anti-aritmica uit vrijwel alle klassen kunnen een symptomatische bradycardie veroorzaken welke het therapeutisch doel van het betreffende middel voorbij schiet. We zien dit negatief chronotrope effect het meest frequent optreden bij gebruik van beta-adrenerge receptor antagonisten (bètablokkers), soms in combinatie met andere middelen zoals digoxine. Ofschoon bètablokkers in beginsel vaak worden voorgeschreven ter verlaging van de hartfrequentie tijdens atriumfibrilleren, kan deze werking leiden tot een symptomatische bradycardie tijdens sinus ritme ten gevolge van een te sterke verlaging van de sympaticus tonus. Klachten als een verminderde inspanningstolerantie en duizeligheid tot en met Adams Stokes aanvallen kunnen het gevolg zijn. Maar ook minder specifieke klachten zoals onverklaarbare vermoeidheidsklachten door een diepe bradycardie gedurende de slaap (het hartfrequenties tot minder dan 25 slagen per minuut) kan hierdoor worden veroorzaakt. Naast de verlaagde hart frequentie in rust, kan het een verminderde chronotrope respons zich ook uiten tijdens inspanning waardoor de inspanningstolerantie belangrijk afneemt. Deze situatie kan alleen worden geanalyseerd middels 24-Holter registratie en/of ergometrie, en is het directe gevolg van een vertraging van de intrinsieke sinusknoop impulsvorming. In de klinische praktijk kan een dergelijk situatie op den duur leiden tot chronisch hartfalen, (near-)collaps accidenten met of zonder traumata, en zelfs tot intermitterend sinus arrest waarbij een AV junctioneel escape ritme de dominante pacemaker wordt met retrograde atriale activatie als gevolg. De hierdoor optredende verstoring van de fysiologische AV sequentie kan leiden tot (symptomatische) ‘canon waves’.Naast modulatie van het autonome zenuwstelsel, kan ook een direct farmacologisch effect op de intrinsieke prikkelvorming leiden tot een uitgesproken sinus bradycardie. Hierbij wordt de spontane depolarisatie van de pacemaker cellen door bijvoorbeeld calciumantagonisten of ivabradine afgevlakt. Een belangrijk verschil ten opzichte van bètablokker-geïnduceerde sinus bradycardie is het feit dat bij het gebruik van calcium antagonisten de chronotrope response grotendeels intact blijft. Permanent Sinus Arrest Als gevolg van anti-aritmische medicatie kan de prikkelvorming in sinus knoop ook geheel tot stilstand komen. Dit kan het gevolg zijn van overdosering van beta-blokkers, calcium antagonisten of ivabradine, maar van digoxine intoxicatie. Bij deze laatste situatie leidt de verhoogde intracellulaire calcium concentratie tot elektrische ontkoppeling van de pacemaker cellen. Dit effect is vergelijkbaar met hyperkaliëmie. In geval van het laatste zal het hartritme worden bepaald door een AV nodaal of idioventriculair escape ritme met een onbetrouwbaar karakter en trage frequentie. Anti-aritmica welke de sinusknoop inhiberen beïnvloeden ook vaak de AV-knoop functie en kunnen derhalve ook makkelijk leiden tot AV blok ter hoogte van de AV knoop. In het beste geval wordt dit probleem opgevangen door een smal complex escape ritme uit het intra- of infra Hisaal geleidingssysteem.Sino-atriaal exit blok Ofschoon in de dagelijkse praktijk niet altijd herkend, is er een belangrijk verschil tussen een sinus bradycardie veroorzaakt door farmacologische inhibitie van de sinus knoop pacemaker functie, en een sinus bradycardie als gevolg van een sino-atriaal exit blok. Dit verschil uit zich in specifieke ECG kenmerken. Een sinus exit blok wordt vaak veroorzaakt door klasse I of III anti-aritmica. In geval van een sino-atrial exit blok komt de sinus impuls weliswaar tot stand, maar kan niet vanuit het pacemaker centrum worden voorgeleidt naar het atriummyocard vanwege geleidingsblok op de overgang van sinus knoop naar atriaal weefsel. Sino-atriaal exit blok treedt met name op bij patiënten van hogere leeftijd waarbij de intra-atriale prikkelgeleiding ten gevolge van myocardfibrose is gecompromitteerd. Toediening van bv. atropine wordt vaak tevergeefs toegepast bij een sinus bradycardie ten gevolge van sino-atriaal exit blok omdat de hogere intrinsieke prikkelfrequentie alleen maar leidt tot een verdere toename van het sino-atriaal exit blok. Onnodige permanente pacemaker implantatie kan hiervan het gevolg zijn. In de dagelijkse praktijk wordt flecaïnide veelvuldig gebruikt voor de behandeling van atriumfibrilleren en sporadisch propafenon of disopyramide. Met name bij gebruik van flecaïnide en propafenon kan een bradycardie optreden als gevolg van bovengenoemd sino-atriaal exitblok.Conversie van atriumfibrilleren (AF) naar atriumflutter Klasse Ic anti-aritmica, in het bijzonder flecaïnide, nemen nog steeds een belangrijke plaats in bij de farmacologische behandeling van paroxysmaal atrium fibrilleren (6). Mits voorgeschreven aan patiënten met een structureel normaal hart, en zonder tekenen van een doorgemaakt infarct, Linker Ventrikel Hypertrofie of myocardiale stapelingsziekte, heeft flecaïnide zijn waarde als anti-aritmicum ter voorkoming en terminatie van atriumfibrilleren ruimschoots bewezen. Het wordt in de huidige richtlijnen als tweede keuze genoemd na sotalol voor behandeling van paroxysmaal AF. Op de juiste wijze toegepast bij laagrisicopatiënten is de kans op het ontstaan van maligne entrikeltachycardieën of ventrikelfibrilleren (maligne proaritmie) gering. Dit ondanks de negatieve publiciteit rondom klasse Ic anti-aritmica in de jaren 80 na vroegtijdige beëindiging van de CAST trial wegens oversterfte in de behandelde groep (7).Bij gebruik van flecaïnide als profylacticum van paroxysmaal AF dient wel rekening te worden gehouden met een tweetal relatief benige proaritmische effecten. Allereerst vergroot flecaïnide de kans op conversie van atriumfibrilleren naar atriumflutter. Dit wordt veroorzaakt door het elektrofysiologisch effect van flecaïnide op de intra-atriale geleidingssnelheid en refractaire periode, als gevolg waarvan multipele golffronten tijdens atriumfibrilleren kunnen ‘organiseren’ naar een enkelvoudig en meer stabiel re-entry mechanisme dat zich manifesteert als een klassieke of atypische atrium flutter (8). Deze farmacologische conversie van atrium fibrilleren naar atrium flutter vormt de basis voor specifieke ablatie procedures waarbij onderbreking van het anatomisch flutter circuit resulteert in een afname van de AF burden. Echter, deze flecaïnide-gemoduleerde conversie van atriumfibrilleren naar atrium flutter dient toch ook te worden gezien als een pro-aritmisch effect van een geneesmiddel dat in eerste instantie wordt voorgeschreven als anti-aritmicum (6). De behandelend cardioloog dient in dit kader immers ook bedacht te zijn op het tweede pro-aritmische effect van flecaïnide, namelijk een frequentie afhankelijke verbetering van de AV-geleiding. Dit kan in combinatie met de genoemde Ic-atriumflutter leiden tot 1:1 AV-geleiding met ventrikelfrequenties tot boven de 240 slagen per minuut. In dit geval transformeert de benigne proaritmische bijwerking van flecaïnide plotseling naar een maligne bijwerking met verhoogd risico op acute hartdood. Het is ook precies om deze reden dat klasse Ic anti-aritmica voorgeschreven voor de behandeling van paroxysmaal AF zoveel mogelijk dienen te worden gecombineerd met bèta-adrenerge receptor antagonisten ter voorkoming van bovenstaande complicatie. Anti-aritmica geïnduceerde conversie van atriumfibrilleren naar atriumflutter kan ook optreden onder invloed van amiodarone. Maar omdat amiodarone gelijktijdig de AV geleiding vertraagt, zal dit zelden resulteren in 1:1 AV-geleiding en de hiermee gepaard gaande risico’s voor het optreden van acute hartdood. Daarnaast wordt de frequentie van de amiodarone geïnduceerde atriumflutter verlaagd door het middel. AV nodaal geleidingsblok De elektrofysiologische effecten van bètablokkers, calcium-antagonisten en amiodarone op de werking van de sinusknoop (zie bovenstaand), kunnen direct worden vertaald naar de AV-knoop. Ook deze structuur staat onder sterke invloed van het autonome zenuwstelsel. AV-nodale impuls geleiding is eveneens Ca2+ influx afhankelijk en als zodanig gevoelig voor Ca2+-antagonisten. Digoxine vertraagt de AV-geleiding enerzijds door verhoging van de intracellulaire calcium concentratie en hieraan gekoppelde veranderingen in de intercellulaire koppelingsweerstand, anderzijds via een lokaal parasympaticomimetisch effect. Klasse I anti-aritmica met elektrofysiologische effecten op het natrium membraankanaal hebben geen negatief effect op de prikkelgeleiding door de AV knoop en leiden zelden tot proximaal AV blok. Klasse I middelen beïnvloeden echter wel het Purkinje systeem waardoor een distaal AV geleidingsblok kan optreden met een breed complex idioventriculair escaperitme (zie verder) als gevolg.Vertraging van de AV geleiding heeft een belangrijke plaats bij de behandeling van supraventriculaire ritmestoornissen, met name atrium fibrilleren, maar ook AV-nodale reentry tachycardiën en cirkeltachycardiën in de setting van een accessoire AV bundel (WPW syndroom). Wanneer de intrinsieke AV geleiding echter gecompromitteerd is door veroudering, ischemie, oude infarcering of LV dilatatie, kan gebruik van een van de genoemde anti-aritmica leiden in paroxysmaal of permanent 2de of 3de graads AV blok. Deze proaritmische complicatie gaat doorgaans gepaard met (sub)acute klachten van (near-)collaps, verminderde inspanningstolerantie, hartfalen of algemene malaise. Wanneer dit AV blok permanent aanwezig blijft, wordt de diagnose meestal snel en makkelijk gesteld op het oppervlakte ECG. Wanneer dit probleem ontstaat tijdens atriumfibrilleren en een smal complex escape ritme ontstaat vanuit de distale AV knoop of His bundel, kan het ECG bedrieglijk veel lijken op een adequaat ingestelde ventrikelfrequentie (rate-control). Alleen de oplettende cardioloog zal het bestaan van een paroxysmaal of totaal AV-blok tijdens atriumfibrilleren herkennen. Het probleem verergert wanneer de patiënt converteert naar sinusritme, en het AV-blok zich manifesteert als een gedissocieerd atriaal en ventriculair (escape) ritme. Naast een AV geleidingsblok kan ook een versneld AV-nodaal ritme ontstaan als gevolg van digitalisintoxicatie. Doorgaans uit zich dit in repeterende groepjes van smal QRS extrasystoles, zelden als nonsustained VT’s. Ook in dit geval is er sprake van een proaritmisch effect op de AV knoop door het als vanouds omschreven ‘veilige’ digoxine. Infrahisale abberantie De prikkelgeleiding in het His-Purkinje systeem is met name Na+kanaal afhankelijk en kent geen frequentie afhankelijkheid zoals de AV knoop. Als gevolg hiervan kan de prikkelgeleiding boven een bepaalde hartfrequentie blokkeren in een van de bundeltakken van het geleidingssysteem, of zelfs op een cruciale plaats zoals in de bundel van His. Een compleet infrahisaal hartblok leidt doorgaans tot een traag en breed QRS escaperitme, en kenmerkt zich door een grote mate van onbetrouwbaarheid waarbij lange asystolieën kunnen optreden. Het inbrengen van een tijdelijke pacemaker is vaak noodzakelijk.De kans op het ontstaan van een infrahisaal geleidingsblok, hetzij in één van de bundeltakken dan wel in het gehele geleidingssysteem kan enigszins worden voorzien wanneer het ECG vóór toediening van anti-aritmica al infrahisale of intraventriculaire geleidingsvertraging (compleet Rechter Bundeltak Blok, compleet Linker Bundeltak Blok, QRS breedte > 120 ms) laat zien. Wanneer het echter oudere (diabetes of hypertensieve) patiënten betreft, kan gegeneraliseerde leeftijd gerelateerde myocardfibrose onherkenbaar aanwezig zijn en onverwacht leiden to infrahisaal AV blok. Alle klasse I anti-aritmica maar ook amiodarone, kunnen bovenstaande proaritmische bijwerkingen veroorzaken (9). De positie van huidige anti-aritmicaDe meest gebruikte anti-aritmica in de huidige cardiologische praktijk zijn flecaïnide, metoprolol, bisoprolol, sotalol, amiodarone, verapamil, diltiazem en digoxine. Zonder uitzondering worden deze middelen met name en veelvuldig ingezet voor de behandeling van atrium fibrilleren (‘rate- or rhythm control’) en atypische atrium flutter. In deze setting zien we dan ook de meeste proaritmische bijverschijnselen optreden waarvan de belangrijksten hierboven zijn genoemd. Nog slechts sporadisch gebruiken we anti-aritmica voor de behandeling van ventriculaire ritmestoornissen, typische atriumflutter, AV-nodale reentrytachycardieën of cirkeltachycardieën in de setting van accessoire atrioventriculaire bundels (WPW syndroom). Dit is het gevolg van de bewezen superioriteit van AICD’s en RF-ablatie procedures voor de behandeling en preventie van deze ritmestoornissen.Bètablokkers, formeel getypeerd als klasse II anti-aritmica, worden veelvuldig voorgeschreven voor de behandeling van hartfalen, coronair lijden en hypertensie. Hetzelfde geldt voor sommige Ca2+-antagonisten (klasse IV anti-aritmica) bij de behandeling van angina pectoris en hypertensie. Wanneer deze middelen worden toegepast voor de genoemde indicaties zien we regelmatig de benigne pro-aritmische bijverschijnselen optreden zoals hierboven genoemd. Doorgaans blijken deze effecten (deels) reversibel te zijn na het staken van het bewuste middel, maar niet zelden leidt het ook tot de vroegtijdige implantatie van een permanente pacemaker. Digoxine wordt ondanks zijn beperkte werking en geringe effecten op de hartfrequentie bij inspanning, toch nog vaak voorgeschreven als anti-aritmicum (‘rate-control’) voor de behandeling van atriumfibrilleren bij ouderen. Juist in deze categorie leidt dit regelmatig tot pro-aritmische bijwerkingen als gevolg van digitalis intoxicatie. De dagelijkse praktijkIn de dagelijkse praktijk wordt de keuze voor een anti-aritmicum enerzijds bepaald door het doel van de behandeling (preventie, coupering, behoud van SR, frequentie controle etc), anderzijds door de potentiële kans op proaritmische bijwerkingen. Opvallend hierbij is dat het relatief kleine risico op maligne proaritmie vaak zeer strikt wordt meegenomen in de keuze, met name bij middelen als sotalol en flecaïnide, terwijl de kans op benigne proaritmie van nagenoeg alle anti-aritmica vaak wordt onderschat of zelfs geheel wordt genegeerd totdat het probleem zich daadwerkelijk openbaart. Dan kan ziekenhuis opname wegens symptomatische bradycardie of (near-)collaps het gevolg zijn. Niet zelden wordt het proaritmisch verschijnsel dan behandeld middels permanente pacemaker implantatie of wordt de index ritmestoornis noodzakelijkerwijs geaccepteerd. In geval van atrium fibrilleren kan dit leiden tot een vroegtijdige aanpassing van de behandel strategie (‘rhythm control’ wordt omgezet in ‘rate control’) of het vroegtijdig inzetten van amiodarone met veel kans op systemische bijwerkingen (schildklierfunctie stoornissen, fotosensibiliteit, jeuk, tremor, nachtmerries en zelden longfibrose), eventueel in combinatie met een permanente pacemaker. Deze keuze is het directe gevolg van het beperkte arsenaal aan beschikbare anti-aritmica en het feit dat de kans op maligne proaritmie bij amiodarone relatief beperkt is.Naast de risico’s op proaritmie worden ook algemene cardiale contraindicaties (slechte LV functie) meegenomen bij de keuze van een anti-aritmicum, zeker wanneer ook nog de kans op interferentie met andere geneesmiddelen (QT verlenging) een potentieel additioneel risico met zich meebrengt. Niet zelden wordt het arsenaal van ‘veilige’ anti-aritmica dan gereduceerd tot 1 preparaat hetgeen in de meerderheid van de gevallen wederom amiodarone betreft. Helaas leert de dagelijkse praktijk dat ook het gebruik van amiodarone bij ca. 20% van de patiënten vroegtijdig gestaakt moet worden vanwege de bovengenoemde systemische bijwerkingen. ResumerendHet aantal beschikbare anti-aritmica is beperkt. In de praktijk wordt dit arsenaal nog verder gereduceerd door de vermijdbare risico’s op maligne proaritmie, en het feitelijk optreden van benigne proaritmische bijverschijnselen. Dit laatste vormt een belangrijke oorzaak van een groot aantal ziekenhuisopnames en pacemakerimplantaties, en hindert de cardioloog in zijn/haar streven naar een optimale behandeling van de hartritmestoornis, in de meeste gevallen atrium fibrilleren. Met de stijgende incidentie van atrium fibrilleren o.a. als gevolg van de vergrijzing en betere prognose van hartfalen, wordt de behoefte naar nieuwe, veiligere en weefsel specifieke anti-aritmica steeds groter.Proaritmische effecten van cardiovasculaire of specifiek anti-aritmische medicatie omvatten beduidend meer fenomenen dan alleen ‘QT verlenging en Torsade des Pointes’, en zijn een belangrijke oorzaak van ‘farmacologische geïnduceerde ziekenhuis opname’ en permanente pacemaker implantatie. Reference List
|