Behandelingsstrategieën bij Diabetes Mellitus Type 2 anno 2010

Uitgegeven: 14-04-2010

Dr. A. KooyDr. A. Kooy
Internist
Ziekenhuis Bethesda, Hoogeveen

» Deel 1 van Dossier DM-Type-2.

Nieuwe middelen als aanvulling op een gevestigde orde?’

De medicamenteuze therapie: de gevestigde orde

De in 2006 gepubliceerde richtlijn voor de behandeling van DM2 kenmerkt zich door een stappenplan, ten dele gebaseerd op gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met een goede bewijskracht (Tabel 1.).(1) Daarbij ligt het eerste aangrijpingspunt in het terugdringen van de insulineresistentie. Naast de centrale plaats van metformine heeft pioglitazon een bescheiden plaats op basis van de PROactive Studie bij patiënten met DM2 en hart- en vaatziekte zonder hartfalen.(2)



Klik om te vergroten

Medicamenteuze therapie: de nieuwe geneesmiddelen aangrijpend op het incretinesysteem

In het licht van de ontwikkeling van nieuwe middelen staat het incretinesysteem in de belangstelling. Voor het begrip van de manier waarop deze middelen werken volgt eerst een korte uitleg over dit systeem.

Het incretinesysteem: de fysiologie

Darmhormonen (incretines) zijn belangrijk voor het onderhouden van het insulineproducerend vermogen (ß-cel massa), alsmede voor de momentane afgifte van insuline tijdens de maaltijd.3-9 Circa 60 – 70% van de met de maaltijd gerelateerde insulineafgifte blijkt afhankelijk van incretines. Eetlust en maaglediging nemen af onder invloed van deze darmhormonen.(3-6)

Tijdens de inname van voeding ontstaat een snelle afgifte van de incretines GLP-1 (Glucagon Like Peptide Type 1) en GIP (= Glucose-dependant Insulinotropic Polypeptide) vanuit verschillende locaties in de darmwand. Deze afgifte vindt plaats via neurohumorale mechanismen, vanuit het darmstelsel zelf en het centrale zenuwstelsel (hypothalamus). Na afgifte vinden de incretines vervolgens snel hun weg via de bloedbaan naar de alvleesklier. Daar stimuleren zij bij hoge bloedsuikers de insulineafgifte door de ß-cel en tegelijkertijd remmen ze de glucagonafgifte door de a-cel. Dit duale samenspel in één mechanisme en de glucoseafhankelijkheid daarvan zijn essentieel voor het onderhouden van normoglycemie. Die aansturing vindt niet alleen plaats ‘van boven’ bij hoge bloedsuikers (-> meer insuline en minder glucagon) maar ook ‘van onderen’ bij lage bloedsuikers (-> minder insuline en meer glucagon). Een intact incretinesysteem functioneert als een fijnzinnig ‘titratiesysteem’ om de bloedsuikerwaarden binnen een smalle bandbreedte te houden. De glucoseafhankelijkheid van het werkingsmechanisme is daarbij de essentie (Figuur 1).

Figuur 1. De fysiologie van de glucoseregulatie via incretines tijdens de maaltijd



Klik om te vergroten

Het duale regulatiemechanisme via het ‘incretinesysteem’ van de glucosehuishouding tijdens de maaltijd: glucoseafhankelijkheid van werking via de a-cel en ß-cel, via glucagon en insuline.

De incretines hebben fysiologisch een korte halfwaardetijd van ½ tot 2 minuten, bepaald door de activiteit van het sleutelenzym Dipeptidyl Peptidase type 4 (DPP-4), aanwezig in organen en weefsels, inclusief het darmslijmvlies.

Het incretinesysteem: gestoord bij DM2

GLP-1 wordt minder afgegeven tijdens het (latere) beloop van DM2. De werkzaamheid van GLP-1 op de insulineafgifte is bij DM2 vergelijkbaar met die bij mensen met een normale glucosetolerantie. Daarentegen blijkt bij DM2 wel een GIP resistentie.(5) Dus vooral een GLP-1-tekort en een GIP resistentie spelen mogelijk een rol bij de progressie van DM2.(5)  De GLP-1 receptoragonisten en DPP-4 remmers hebben ten dele een pathofysiologische basis voor de behandeling van DM2.

Tabel 2. toont de geneesmiddelen die aangrijpen op het incretinesysteem.



Klik om te vergroten

Tabel 3 toont een nader onderscheid tussen de twee nieuwe klassen.



Klik om te vergroten

De ‘incretin mimetics’

Omdat tijdens het (latere) beloop van DM2 de GLP-1 productie verminderd is, en resistentie bestaat voor GIP, is exogene toediening van een GLP-1 analoog een logische behandeling. Dagelijkse injecties beperken het gemak van toediening. Een toedieningwijze met dunne naalden en de afwezigheid van de noodzaak tot frequente glucosemonitoring doen het bezwaar van een dagelijkse injectie relativeren. Gewerkt wordt aan nieuwe preparaten die met grotere intervallen kunnen worden toegediend (week of langer).(10) Zie voor de werking en aangrijpingspunten van de GLP-1 receptoragonisten Figuur 2.



Klik om te vergroten

Figuur 2. De Werking van GLP-1 analogen (hier: exenatide) en DPP-4-remmers (hier: sitagliptine) bij diabetes mellitus. GLP-1 bindt aan de GLP-1 receptor op de ß-cel in de pancreas. Via cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en fosfokinase A (pkA),  als ‘tweede boodschappers’, wordt de afgifte van glucose gestimuleerd onder invloed van glucose in het bloed. GLP-1 analogen (exenatide, liraglutide) stimuleren ook de proliferatie en remmen de apoptose van  ß-cellen. Indirect remmen zij de afgifte van glucagon bij hoge bloedsuikers. GLP-1 analogen verhogen ook de insulinegevoeligheid in lichaamscellen, vertragen de maaglediging en remmen de eetlust. Exenatide en liraglutide zijn niet gevoelig voor DPP-4. Naar: Kleefstra N, Hateren van KJJ, Houweling ST, Verhoeven S, Kooy A, Goudswaard AN, Bilo HJG. Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen bij type 2 diabetes. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: 393-402.(11)

De ‘incretin enhancers’

Modulatie van het endogene incretinesysteem via DPP-4 remming heeft een fraai concept van werking, veelal als toevoeging aan een ander oraal bloedglucose verlagend middel.(12-14) DPP-4 remming verlengt de zeer korte plasmahalfwaardetijd van incretines.

Metformine blijft hoeksteen in de behandeling bij oude en nieuwe strategieën, ook als insulinetherapie onvermijdelijk is

Combinatiebehandeling met insuline + metformine – de HOME trial.(15-17) Actuele bevindingen tonen dat insuline + metformine op de lange termijn (4 jaar + 4 maanden) meerwaarde heeft versus insuline + placebo: een betere  glucoseregulatie met 30% minder insuline, 4-5 kg minder gewichtstoename en 39% minder hart- en vaatziekten (Figuur 3, 4). Elke patiënt met DM2 verdient metformine, ook naast insuline, tenzij een absolute contra-indicatie (GFR < 30 ml/min, leverfalen) zich voordoet. 



Klik om te vergroten

Figuur 3. Ontwikkeling van de dagelijkse insulinebehoefte en het lichaamsgewicht in de tijd onder metformine versus placebo tijdens insulinetherapie bij DM2. Significante verschillen bleken tussen de groepen: insuline dagdosis (grafiek A, p < 0,001), lichaamsgewicht (grafiek B, p < 0,001), nuchtere insulinespiegel in plasma (grafiek C, p = 0,02), BMI (grafiek D, p < 0,001). Kooy et al. Long term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009; 169: 616-625.



Klik om te vergroten

Figuur 4. Overlevingscurves voor het primaire eindpunt (micro + macrovasculair, onderste curvepaar) en het secundaire eindpunt  (macrovasculair, bovenste curvepaar). Behandeling met metformine verlaagde significant  het risico op het macrovasculaire eindpunt met een hazard ratio van 0,61 (0,40-0,94, p=0,02). ‘The number needed to treat’ om 1 macrovasculair eindpunt te voorkomen was 16 (9-67). Kooy et al. Long term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009; 169: 616-25.   

Oud en nieuw tezamen: welke richtlijn mogen we verwachten anno 2012?

Standaarden evolueren vaak met recht langzaam in het licht van nieuwe behandelingsmogelijkheden. Wetenschappelijke verenigingen passen met nieuw bewijsmateriaal uit gedegen studies hun richtlijnen aan. Gelet op de gebleken effectiviteit, gunstige gewichtseffecten en veiligheid (voor een nog beperkte duur van maximaal 3 jaar) zijn de nieuwe middelen veelbelovend, maar nog slechts te rechtvaardigen voor toepassing in een beperkte groep onder nauwgezette monitoring. Nieuwe inzichten kunnen deze positie verbreden.  Met de onderbouwde positionering van metformine is het niet ondenkbaar – met het nodige voorbehoud – dat de behandelingsrichtlijn voor DM2 er in de nabije toekomst uit zal zien, zoals getoond in Tabel 4.



Klik om te vergroten

De positionering van SU-derivaten wordt met de komst van de DPP-4-remmers en de GLP-1-agonisten naar verwachting minder prominent. Nieuwe inzichten rond de veiligheid van TZD’s (verhoogde kans op botfracturen, onzekerheid over veiligheid met betrekking tot hartinfarcten) leiden tot een zekere terughoudendheid bij deze middelen.(18,19) Bevindingen op langere termijn zullen uiteindelijk bijdragen aan de plaatsbepaling van de nieuwe middelen – in het besef dat de bewijsvoering rond de effecten van de actuele SU derivaten en TZD’s op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit mager is.

Literatuur

  1. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G et al. NHG standaard Diabetes Mellitus 2006. Huisarts en Wetenschap 2006; 49: 137-152.
  2. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289.
  3. Mc Intyre N, Holdsworth CD, Turner DS. Intestinal factors in the control of insulin secretion. J Endocrinol Metab 1965; 25: 1317-1324.
  4. Perley M, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects. J Clin Invest1967; 46: 1954-1962.
  5. Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutfeldt W. Preserved incretin activity of glucagons-like peptide 1 [7-35 amide] but not of synthetic human GIP in patients with type 2 diabetes. J Clin Invest 1993; 91: 301-307.
  6. Vilsboll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 357-366.
  7. Stoffers DA. The development of beta-cell mass: recent progress and potential role of GLP-1. Horm Metab Res 2004; 36: 811-821.
  8. 8.Wang Q, Li L, Xu E, Wong V, Rhodes C, Brubaker PL. Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells. Diabetologia 2004; 47: 478-487.
  9. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3: 153-165.
  10. Rosenstock J, Reusch J, Bush M, Yang F, Stewart M. Potential of albiglutide, a long-acting GLP-1 receptor agonist, in type 2 diabetes: A randomized controlled trial exploring weekly, biweekly, and monthly dosing. Diabetes Care 2009; 32: 1880-1886.
  11. Kleefstra N, Hateren van KJJ, Houweling ST, Verhoeven S, Kooy A, Goudswaard AN, Bilo HJG. Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen bij type 2 diabetes. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: 393-402.
  12. Barnett. DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2006; 60: 1454-1470.
  13. Idris I and Donnelly R. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors: a major new class of oral antidiabetic drug. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 153-165.
  14. Halimi S. DPP-4 inhibitors and  GLP-1analogues: for whom? Which place for incretins in the management of type 2 diabetic patients? Diabetes Metab 2008; 34: S91-95.
  15. Kooy A, Jager J de, Lehert P, Bets D, Wulffelé MG, Donker AJM, Stehouwer CDA. Long term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Archives of Internal Medicine 2009; 169: 616-625.
  16. Kooy A, Jager J de, Lehert P, Bets D, Wulffelé MG, Donker AJM, Stehouwer CDA. Meerwaarde van toevoeging metformine aan insulinetherapie bij type 2 diabetes. Gunstiger gewicht met minder macrovasculaire complicaties. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153: 1005-1013.
  17. Kooy A. Continuation of metformin after introduction of insulin in type 2 diabetes. Editorial. BMJ 2009; 339: 1093-1094.
  18. Nathan DM. Finding new treatments for diabetes – How many, how fast … how good? New Engl J Med 2007; 356: 437-440.
  19. Bloomgarden ZT. Exploring treatment strategies for type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 2737-2745.

« Vorige pagina