Van captopril tot telmisartan: hoe een gewaagde behandeling verwerd tot standaardtherapie bij de cardiovasculaire patiëntenzorg.
In 1981 was ik als arts- assistent werkzaam op de Afdeling Nefrologie van Dr. Van der Zouwen in Utrecht (St. Antonius Ziekenhuis) en werden wij door hem tijdens een onderwijsmoment omzichtig op de hoogte gesteld van een belangrijke innovatie in de geneeskunde. Voor de behandeling van patiënten met ‘onbehandelbare hypertensie’ was een nieuw tovermiddel beschikbaar, Capoten geheten, dat kon worden ingezet als laatste redmiddel voor wanhopige patiënten (..en hun dokters) die niet meer op de toen gebruikelijke medicatie reageerden. Dit middel diende, vanwege de risico’s, wel klinisch te worden toegediend in een geleidelijk oplopende dosering, te starten met 3dd6,25mg en geleidelijk ophogend tot 3dd25mg. Dit onder voortdurende controle van bloeddruk, nierfunctie en nog wat andere parameters. De totale titratie vereiste een klinische opname van meer dan een week. Riskant werk voor een jonge arts assistent in opleiding!!
Er is nogal wat gebeurd in de tussenliggende tijd. Het aantal ACE-remmers groeide en daarmee ook de belangstelling voor het Renine Angiotensine Aldosteron systeem. Het feit, dat de behandeling in het begin op de nefrologische afdeling plaatsvond , liet ook zien, dat het aangrijpingspunt van de behandeling met name in de nieren werd gedacht. Pas in de latere jaren werd geleerd, dat behandelen met een ACE-remmer zich via humorale wegen afspeelt en dat deze aangrijpingspunten niet zozeer in de nieren of in het brein liggen, maar veel meer nog in de endotheelwand van het vaatstelsel.
Endotheel-dysfunctieHet vaat-endotheel verwerd in onze begrippen van een behangetje voor de binnenkant van de bloedvaten van de mens tot een humoraal actief orgaan met een oppervlakte van enkele voetbalvelden groot! Tegelijk werd vastgesteld, dat orgaanschade als complicatie-uiting van een insufficiënte behandeling van een verhoogde bloeddruk ontstaat, wanneer het vaat- endotheel zijn fysiologische functies geleidelijk aan verliest. Het begrip ‘endotheeldysfunctie’ werd ontdekt en lijkt heden ten dage een belangrijke hoeksteen te zijn voor de keuze van de behandeling met ACE -remmers en AII antagonisten.
Na de behandelindicatie hypertensie volgde voor de ACE remmer vrij spoedig de indicatie hartfalen en nog later die van post infarct bescherming. Niet alle ACE-remmers hebben echter alle drie de indicaties kunnen binnen halen en er bleven hinderlijke bijwerkingen op ACE-remmers bestaan, waardoor 15 – 20% van de patiënten met deze geneesmiddelen niet kan worden behandeld.
De komst van de AII antagonist, die iets verder in het traject van het RAAS de angiotensine II receptor blokkeert was veelbelovend en werd met enthousiasme begroet. Het bijwerkingen-profiel bij deze klasse geneesmiddelen was aanzienlijk milder en deze middelen worden dan ook door veel patiënten goed verdragen. In farmacodynamische zin verschillen de diverse AII antagonisten aanzienlijk van elkaar in duur van de werking; lipofiliteit; mate van blokkering; biologische beschikbaarheid; interactie met eiwitten en de leverfunctie; drug of pro-drug etc. Dit zijn allemaal laboratoriumtesten en het is natuurlijk de vraag, of deze verschillen ook klinisch relevant zijn. Omgekeerd is het echter ook al te dapper om te stellen, dat deze verschillen geen enkel belang hebben op het effect. Wanneer er steeds aan een molecuul wordt geschaafd kunnen deze veranderingen wel degelijk klinisch relevante verschillen in de effectiviteit veroorzaken . Maar hoe gaan we daar nu mee om, wanneer we een keuze moeten maken tussen deze middelen? De zorgverzekeraar zal zonder meer naar het generiek beschikbare alternatief verwijzen en kiezen voor de goedkoopste aflevering. Op dit moment is dat uitsluitend Losartan (Cozaar).
Inmiddels zijn er vele studies verricht, waarin de effectiviteit van ACE-remmers is vergeleken met die van AII-antagonisten. Door gebruik te maken van grote patienten-groepen kon worden aangetoond dat de AII antagonist niet onder doet voor de ACE-remmer, maar wel aanzienlijk minder bijwerkingen heeft. Enkele studies wil ik u daarin noemen:
De On Target (1) studie, met daarin ongeveer 25.500 (!) patiënten, die werden gerandomiseerd naar AII (telmisartan, Micardis R); ACE (ramipril) of beide. Hierin blijken beide geneesmiddelen even goed in het behandelen van het cardiovasculaire risico bij hoog risicopatiënten. De AII antagonist doet dit tegen een lagere hoeveelheid bijwerkingen en de combinatie is niet zinvol, terwijl er dan juist meer bijwerkingen ontstaan.
De AMADEO (2) studie, waarin Telmisartan (Micardis®) werd vergeleken met Losartan (Cozaar®) in een poging de proteïnurie bij patiënten met diabetes mellitus te reduceren. In deze opzet bleek Telmisartan ( Micardis®) effectiever te zijn dan de Losartan en een en ander zou het gevolg kunnen zijn van een verschil in werkingsduur en lipofiliteit tussen beide middelen. De vraag is altijd, of deze verschillen klinisch relevant zijn. Wanneer voor de voorschrijver reductie van proteïnurie een doelstelling is, valt er wat voor te zeggen te kiezen voor het agens met de grootste potentie.
De TRANSCEND (3) studie, waarin een kleine 6.000 patiënten, die intolerant bleken voor een ACE-remmer werden gerandomiseerd naar een AII antagonist, of een placebo. Deze patiënten hadden allen een High risk cardiovasculair risico en werden dienovereenkomstig behandeld. Van deze patiënten bleek iets meer dan 20% intolerant voor zowel de placebo als de telmisartan. Er was een duidelijke – en voor telmisartan (Micardis R) positieve - trend, maar geen significante reductie in het aantal events (o.a. opnames voor hartfalen).
Micardis: grootste registratie-breedte op indicatiesWat doen we nu in de praktijk? Het is een feit, dat niet alle AII antagonisten een registratie hebben voor alle bovengenoemde indicaties. Deze zijn, kort samengevat:
(a) Hypertensie
(b) Decompensatio cordis
(c ) Cardiovasculaire preventie bij patiënten met gekend cardiovasculair lijden
(d) Cardiovasculaire preventie bij patiënten met diabetes mellitus type II met gedocumenteerde eindorgaanschade.
Bij de keuze van een AII antagonist zijn de meeste geregistreerd voor alleen a, enkele AII antagonisten hebben een registratie voor a en b en alleen Telmisartan (Micardis) heeft een registratie voor a, c en d. Daarmee is dit middel op dit moment de AII antagonist met de grootste registratiebreedte in Nederland.
Ook hier kan de vraag gesteld worden, of al deze elementen als groepseffect dienen te worden beschouwd, dan wel voor iedere AII antagonist opnieuw en afzonderlijk dienen te worden vastgesteld. Wanneer het woord ‘AII antagonist’ zou worden vervangen door ‘auto’, ‘koelkast’ of willekeurig welk ander product dan ook, leidt het geen twijfel, dat elk product, dat niet aan exact dezelfde specificaties voldoet, opnieuw het veiligheidstraject zal dienen te doorlopen.
Bij geneesmiddelen lijkt het, of we daar niet zo zwaar aan tillen en wordt via het ‘preferentiebeleid’ een (vooral goedkoop) geneesmiddel aangewezen, dat alle taken in zich dient te verenigen. De risico’s en de consequenties van een dergelijke maatregel worden naar mijn bescheiden mening zwaar onderschat en in ieder geval niet nader uitgezocht. De verwarrende werking, die het per kwartaal veranderen van naam, vorm, kleur en smaak van ‘hetzelfde’ geneesmiddel op de argeloze patiënt heeft wordt niet onderzocht, maar ervaart de klinische voorschrijver wel degelijk dagelijks in zijn praktijk. Patiënten weigeren vaker het nieuwe middel in te nemen; slikken soms dubbel, omdat ze niet weten, dat het om hetzelfde geneesmiddel gaat; eisen soms van de voorschrijver een stempel ‘medisch noodzakelijk’ om de spécialités, die zij soms jarenlang zonder problemen slikken terug te krijgen (alsof andere medicijnen medisch niet noodzakelijk zouden zijn… ).
Wanneer een preferentiebeleid bij AII-antagonsiten zou worden toegepast, zoals dat nu bij de statines is geregeld, voorzie ik grote problemen in het handhaven van een controleerbare en afdoende kwaliteit in dit stuk van de farmacotherapeutische zorg. Er lijkt voldoende wetenschappelijke bagage aanwezig om een dergelijke maatregel te bestrijden.
Dr. J.A. Kragten, cardioloog
Heerlen
1) Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al.Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-59
2) Bakris G, Burgess E, Weir M et al. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74: 364–369.
3) Yusuf S, Teo K, Anderson C, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 1174–83
« Vorige pagina
Laatste berichten van auteur(s)
|
