Dabigatran: goud voor jong en oud? Recente resultaten van substudies.
Uitgegeven: 28-03-2010
 | Dr. T.A. Simmers Cardioloog Amphia Ziekenhuis, Breda |
|
Een paar grote internationale congressen en een rij acroniemen rijker, zou men bijna vergeten dat nog geen half jaar geleden de eerste doorbraak op het gebied van antistolling in decennia werd gepubliceerd. Hoe zat het alweer met RE-LY (1)? In een notendop: ruim 18.000 patiënten met niet-valvulair atrium fibrilleren werden gerandomiseerd ingesteld op de orale thrombine-remmer dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim), tweemaal daags 110mg (D110) of 150mg (D150) (dubbelblind) of warfarine (W) als comparitor (open label). Primair eindpunt van de studie was CVA of systemisch embolie. RE-LY was een non-inferioriteit trial; in die zin overtroffen de resultaten dan ook verwachtingen. Dabigatran was niet alleen non-inferieur aan warfarine (voor D110), maar zelfs superieur (voor D150), met een relatieve risico-reductie van het primaire eindpunt van 34%. Deze winst ten aanzien van thrombo-embolische gebeurtenissen ging ook niet ten koste van meer bloedingen: totaal aantal bloedingen, majeure bloedingen en gastrointestinale bloedingen was in alle gevallen juist significant lager bij gebruik van dabigatran, met als enige uitzondering iets meer GI bloedingen in de 150-mg dabigatran groep (1.5% vs 1%/jaar voor warfarine, p<0.001). Belangrijker was de waarneming dat bloedig CVA voor beide dabigatran-doseringen significant minder vaak voorkwam dan in de warfarine-arm, 0.10%/jr, 0.12%/jr en 0.38%/jr voor respectievelijk D110, D150 en W. De reden dat de resultaten van RE-LY zo belangwekkend waren, is eenvoudig: ischemisch CVA is de meest dramatische uiting van AF, bloedig CVA het grootste gevaar van de noodzakelijke antistolling, op beide fronten won dabigatran van warfarine. Iedereen die te maken heeft met de behandeling van patiënten met AF weet dat vitamine K-antagonisten (VKA) behept zijn met nadelen zoals de smalle therapeutische breedte, interactie met voedsel en andere medicamenten (die deze gemiddeld oudere populatie, 71jr in RE-LY, niet zelden gebruikt), en onvoorspelbare instelling. Zelfs in RE-LY, met de extra aandacht inherent aan een klinische trial, had men in de warfarine groep maar in 70% een therapeutische INR. De werkelijkheid blijkt uit meta-analyses zelfs dichter bij de 60% te liggen. Van degenen die in aanmerking zouden moeten komen voor antistolling, kreeg ook maar 60% het in de euro heart survey (2). Gegeven dat er op dit moment circa 200.000 patiënten bij de Nederlandse trombosediensten zijn ingeschreven vanwege AF, is het belang van studies naar alternatieven voor VKA hiermee overduidelijk. Framingham data toonden al dat AF vooral een ziekte is van de oude dag, met ruim 10% incidentie boven de 80, en daarbij een belangrijke toename van incidentie van CVA door AF (3). Zowel mortaliteit als recidief kans zijn ook nog eens hoger bij patiënten met AF en een CVA dan zij zonder AF, 63% vs 34%, en 23% vs 8% (4). Om de malheur compleet te maken, komt bloedig CVA bij VKA-gebruik vaker voor in de hogere leeftijdscategorie die het juist het meest nodig heeft: in zowel ATRIA (5) als AFFIRM (6) circa 0.6%/jaar tegenover 0.15% in de algemene bevolking. Kort en goed, het is relevant om te weten hoe primaire en bloedingeindpunten zich verhouden in de oudere of hoger risico populatie ten opzichte van RE-LY in zijn geheel. Op de ACC in Atlanta, werden onlangs de resultaten gepresenteerd van 2 substudies die hieraan raken: een (van Healey et al) over effect van leeftijd en klaring op uitkomsten (dabigatran wordt 80% renaal geklaard, patiënten met een klaring <30ml/min werden geexcludeerd van deelname in de studie), de ander (van Oldgren et al) effect van CHADS2 score. Resultaten worden samengevat weergegeven in tabellen 1 t/m 4. Healey vond geen relatie tussen klaring 30-50ml/min of >50ml/min, danwel leeftijd op het primaire eindpunt. Wel was de incidentie van zowel majeure bloedingen als bloedig CVA hoger bij patiënten >75 jaar. Opvallend is het wel dat de lagere incidentie van bloedingen in de D110 en D150 patiënten <65 jaar niet meer wordt gezien bij de oudste patiënten, maar dat het gunstige effect op reductie van bloedig CVA wel degelijk intact blijft. Oldgren et al beschreven vergelijkbare bevindingen voor de relatie tussen eindpunten en laag, middel of hoge CHADS2 score. Ook hier gold dat het gunstige effect van dabigatran stand hield, ook voor de hoogste risico patiënten met CHADS2 scores van 3 of hoger. Sterker nog, absolute reductie van het primaire eindpunt was het hoogst in de hoogste risico groep voor D150. Er was wel een trend naar meer bloedingen (let wel, niet intracranieel) in deze groep, die echter geen statistische significantie bereikte. Veronderstellend dat patiënten met eerder TIA of CVA vooral in deze groep zitten, is het interessant om de relatie te zien tussen zo een voorgeschiedenis en uitkomst. Voor cardiologen is de “International Stroke Conference”, in februari 2010 gehouden in San Antonio, in het algemeen niet het meest bezochte congres. Daar werd wel een RE-LY-substudie over precies dit onderwerp gepresenteerd door Diener, waarvan de hoofdresultaten in tabel 5 worden weergegeven. Kort samengevat: hoewel er meer events waren in patiënten met deze belaste voorgeschiedenis, was net als voor de rest van de RE-LY- populatie D110 non-inferieur en D150 superieur aan W voor het primaire eindpunt, nog steeds met significant minder bloedig CVA in de dabigatran behandelde groepen. ConclusieDeze 3 substudies van RELY tonen aan dat de gunstige effecten van dabigatran in het voorkomen van ischemisch CVA en systemisch embolie ook stand houden in oudere en hoger risico-patiënten, zonder dat het additionele gunstige effect van bloedig CVA reductie verloren gaat. Risk-benefit verhouding lijkt wel het allergunstigst in de laag tot middel risico CHADS2 score groepen.Tabel 1. Effect van leeftijd op bloedingen.
Tabel 2. Effect van baseline CHADS2 score op primaire eindpunt.
Tabel 3. Effect van baseline CHADS2 score op majeure bloedingen in RELY.
Tabel 4. Effect van baseline CHADS2 score op intracraniele bloedingen.
Tabel 5. Effect van eerder TIA of CVA op primair eindpunt en bloedig CVA.
Referenties
Laatste berichten van auteur(s) |