Pharmacogenetica van het QT interval, ready for prime time?

Uitgegeven: 31-12-2009

Prof.Dr. A.A.M.  WildeProf.Dr. A.A.M. Wilde
Cardioloog
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Elke cardioloog maakt het wel eens mee. Met alle goede bedoelingen wordt een patiënt(e) met supraventriculaire ritmestoornissen behandeld met sotalol, soms maar een snufje. En toch, binnen enkele dagen wordt hij of zij, (meestal zij, op gevorderde leeftijd) met spoed op de eerste hulp afdeling binnengebracht na één of meerdere plotselinge wegraking(-en). Op het ECG valt direct het belangrijke verlengde QT interval op en meestal sterk gedeformeerde ST-T segmenten. Soms worden ook bedreigende kamerritmestoornissen van het type Torsades de Pointes geregistreerd (zie figuur 1) waarmee de wegraking definitief is verklaard . En dan dringt telkens de vraag zich op of dit voorkomen had kunnen worden.



Figuur 1.
(klik om uit te vergroten)

Het risico op maligne kamerritmestoornissen is sterk afhankelijk van het gebruikte medicament en varieert van (veel) minder dan een promille bij veel gebruikte niet-cardiale medicamenten (bv erythromycine) tot enkele procenten bij bv sotalol en quinidine. Een uitgebreide lijst van “boosdoeners” is te vinden op de mooi up to date gehouden website www.torsades.org van de Universiteit van Arizona (USA). Naast het betreffende medicament is de gebruikte dosis van belang en het gelijktijdig gebruik van andere medicamenten o.a. medicamenten die het metabolisme (in de lever) van het initiële medicament beïnvloeden. Verder is de serum-kalium en magnesium-concentratie van belang, is het vrouwelijk geslacht ‘at risk’ en wordt een en ander vaker gezien als het hartritme langzaam is.
    
De laatste jaren komt er toenemende aandacht voor de rol van genetische factoren in deze. Patiënten met een aangeboren lang QT syndroom (cLQTS) zijn natuurlijk at risk en hen wordt standaard de bewuste lijst van te vermijden medicamenten uitgereikt. Door de jaren heen is echter gebleken dat in 10 tot 15% van de patiënten met een verworven LQTS (medicatie-geïnduceerd, zoals bij de patiënt(e) uit de inleiding) een mutatie in één van de cLQTS genen wordt gevonden. Dit betreft dus per definitie zeldzaam voorkomende genetische varianten (<1%) die in zichzelf ziektemakend zijn maar blijkbaar een externe trigger (de medicatie) nodig hebben om te worden ontmaskerd . Daarnaast zijn inmiddels enkele vaker voorkomende varianten (zogenaamde single nucleotide polymorphisms of SNP’s) geïdentificeerd in de lang QT syndroom genen die dragers ervan lijken te predisponeren voor medicatie gerelateerde excessieve QT- verlenging inclusief de geassocieerde ritmestoornissen.
   
Deze varianten zijn, zoals alle veel voorkomende varianten, ras-specifiek en betreffen onder andere de verandering van een Serine (‘S’) op positie 1103 van het SCN5a gen in een Tyrosine (afgekort ‘Y’, tussen 10-15% van de zwarte bevolking draagt dit allel) en waarschijnlijk de D85N variant in het KCNE1 gen (prevalentie tot enkele procenten in blanken en Aziaten). Beide zijn teruggevonden in een significant gedeelte van de patiënten die zich presenteerde met QT-verlengende medicatie gerelateerde ritmestoornissen, zoals onze voorbeeld patiënt(e). De laatste variant lijkt echter ook in de Japanse bevolking verantwoordelijk te zijn voor een klein, maar significant gedeelte van de aangeboren LQTS problematiek.

Een grote recente studie geleid door Chris Newton-Cheh (Harvard Medical School, Boston, USA) en gepubliceerd in Nature Genetics (2009) hebben de QT potentie van frequent voorkomende genetische varianten bestudeerd. Er werd een Genome Wide Association Studie uitgevoerd (GWAS, oftewel een studie waarbij een groot aantal markers verspreid over het hele genoom wordt vergeleken in meestal een groot aantal patiënten in een poging een relatie te leggen tussen individuele markers en een phenotype, zoals bv het QT-interval) in ruim 13.000 individuen. In dit onderzoek op bevolkingsnivo (geen patiënten dus) werden zeker 14 varianten met een allel-frequentie tussen de 6 en bijna 50% gevonden die het QT-interval beïnvloeden. In een hier direct op volgende meta-analyse in bijna 30.000 mensen worden deze bevindingen bevestigd en wordt nog een 6-tal toegevoegd (Pfeufer et al, Nat Gen 2009). Een aantal telkens terugkerende varianten liggen in de regio van het NOS1AP gen, een gen dat al even geleden tot ieders verrassing opdook als mogelijk relevant voor het QT interval. Tot op de dag van vandaag is de pathofysiologie echter geheel onbegrepen. Deze en alle andere varianten op zich dragen maar weinig bij aan het QT interval maar in aanwezigheid van alle varianten te samen is het QT interval gemiddeld wel 20 msec langer dan als iemand er geen één heeft (figuur 2).



Figuur 2. Pfeufer*, Sanna*, Arking* et al, Nat Genet, April 2009
(klik om uit te vergroten)

Het ligt erg voor de hand aan te nemen dat patiënten met de ongelukkige combinatie van een groot aantal van deze varianten degene zullen zijn die met een excessieve QT-interval verlenging reageren op de bewuste medicatie.

Hoe moet het nu verder met deze wetenschap en komt er een moment dat we de in het begin van dit stukje geschetste problematiek kunnen voorkomen?  Alvorens we iedereen genetisch moeten testen voordat we sotalol of iets dergelijks voorschrijven, moeten bovenstaande bevindingen bevestigd worden in prospectief onderzoek. Dat gaat ongetwijfeld gebeuren (of gebeurt al) en het zou mij niet verbazen als er vroeg of laat een ‘bedside kit’ op de markt komt voor het testen van het genetisch QT-verlengend profiel alvorens medicatie voor te schrijven. Nog niet klaar voor ‘prime time’ maar ‘around the corner’ dus.

Persoonlijk zou ik het niet overdreven vinden als die stap al gezet wordt met een test op het Y1103 allel in zwarte mensen. Die relatie is behoorlijk duidelijk en daarbij is de variant ook verhoogd aanwezig in zwarte mensen die plotseling overlijden (inclusief SIDS). Zeker degene die de variant homozygoot bij zich dragen zijn at risk en dat risico is niet zo klein bij een allel-frequentie van 10-15%.

« Vorige pagina