Doorbraak in genetisch onderzoek: voorspellende diagnostiek mogelijk in deel van de families met onverklaard plotseling overlijden

Uitgegeven: 11-03-2009

Drs. N.  HofmanDrs. N. Hofman
Genetisch consulent, Afdeling Cardiogenetica
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Prof.Dr. A.A.M.  WildeProf.Dr. A.A.M. Wilde
Cardioloog
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Drs. I.  ChristiaansDrs. I. Christiaans
arts assistent klinische genetica
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
» Artikel in American Journal of Human Genetics (PDF)

Plotse hartdood is vaak het gevolg van een levensbedreigende hartritmestoornis. Wanneer plotse hartdood familiair en/of op jonge leeftijd plaatsvindt, is er vaak sprake van een erfelijke hartziekte.
De meeste bekende erfelijke hartziektes kunnen worden opgespoord door middel van cardiologisch onderzoek. Zo kunnen erfelijke hartspierziektes door middel van echocardiografie en/of MRI worden opgespoord en zijn erfelijke hartritmestoornissen op een ECG of een 24 uurs-ECG, in rust of bij inspanning te ontdekken. In sommige families met plotse hartdood op jonge leeftijd kan er, ondanks dat er een sterke verdenking op een erfelijke hartziekte is, echter geen van de bekende erfelijke hartziektes worden aangetoond; obductie (onderzoek na het overlijden) laat geen afwijkingen zien en cardiologisch onderzoek bij gereanimeerde personen zelf, ziet er eveneens normaal uit. In deze gevallen spreken we van idiopathisch (onbegrepen) ventrikelfibrilleren (IVF) in de familie. Een groot probleem in deze families is dat naaste familieleden die eveneens een grote kans hebben op een levensbedreigende hartritmestoornis, niet tijdig kunnen worden geïdentificeerd.



Klik om uit te vergroten

De enige manier om plotselinge hartdood door een hartritmestoornis bij deze naaste familieleden te voorkomen, is het implanteren van een inwendige defibrillator (ICD).

De afdeling Cardiogenetica van het AMC meldt in een recent artikel* dat het nu mogelijk is om in een deel van de families met idiopathisch ventrikelfibrilleren, door middel van voorspellende DNA diagnostiek, familieleden die at risk zijn te identificeren. Het onderzoek is gestart met drie families waarin meerdere personen op jonge leeftijd plots waren overleden en/of gereanimeerd werden in verband met IVF, zonder tekenen van een bekende erfelijke hartaandoening. Deze drie families kwamen uit dezelfde regio van het land. Genealogisch onderzoek (stamboomonderzoek) toonde aan dat zij een gemeenschappelijke voorouder hadden in de 18e eeuw. Op basis hiervan werd gedacht aan een gemeenschappelijk genetisch defect dat verantwoordelijk was voor IVF in deze families. Een analyse van het gehele genoom op DNA niveau (microarray met behulp van Single Nucleotide Polymorphisms) liet zien dat er een groot stuk DNA op chromosoom 7, een zogenaamd haplotype, werd gedeeld door alle aangedane personen uit deze drie families. Hiermee is het waarschijnlijk geworden dat het ziektemakend gen op dit stuk(je) chromosoom ligt. Bij 7 van de 42 andere families die op onze polikliniek Cardiogenetica zijn geweest vanwege onbegrepen plotseling overlijden, werd dit haplotype vervolgens eveneens teruggevonden (p=1.2x10-7, LOD score 5.9). Bij gezonde controle personen werd het niet teruggevonden. Door alle aangedane personen in deze, in totaal, 10 families te genotyperen kon het gemeenschappelijke stuk DNA, het “risicohaplotype”, worden teruggebracht tot ongeveer 1,5 miljoen basenparen. In dit gebied ligt het DPP6 gen, dat codeert voor een subunit van kalium kanalen. DPP6 komt met name tot expressie in de hersenen, maar ook in het hart, waar het waarschijnlijk betrokken is bij een belangrijke kaliumstroom, de cardiac transient outward current (Ito).


Klik om te vergroten

In het DPP6 gen werden geen mutaties gevonden in de coderende regio’s, maar omdat gebieden naast het gen mogelijk de expressie beïnvloeden werd in hartbiopten ook hiernaar gekeken. Hartbiopten van aangedane patiënten lieten een verhoogde expressie zien van DPP6 transcripten en van het allel met het gemeenschappelijke haplotype, ten opzichte van hartbiopten van normale controles.


Klik om te vergroten

In de tien families is verder onderzoek gedaan naar het geassocieerde fenotype (de “kliniek”) bij in totaal 155 personen. Cardiologische diagnostiek (ECG, echocardiografie, MRI cor, Holter onderzoek, inspanningstest, medicijnprovatietest) bij deze personen liet geen concrete afwijkingen zien. Van de 155 personen konden er 84 als drager van het risicohaplotype worden geïdentificeerd. Dertig personen uit deze families die drager waren van het risicohaplotype waren al plots overleden (n=19) of gereanimeerd in verband met IVF (n=11), op een gemiddelde leeftijd van 36±13 jaar. Kaplan-Meier overlevingscurves laten een ernstig verminderde levensverwachting zien met een mediane overleving van dragers van het risicohaplotype van 58 jaar.


Klik om te vergroten

Bij drie dragers van het risicohaplotype waren registraties van VF aanwezig, waarbij relatief kort gekoppelde monomorfe extrasystoles werden gezien die incidenteel direct VF initieerden (zie figuur). De VF episodes worden niet voorafgegaan door specifieke ECG afwijkingen zoals early repolarization (vroege repolarisatie zoals recent beschreven door Michel Haissaguerre), rechts precordiale ST-elevatie of QT-verlenging. Tijdens een elektrofysiologische studie kon bij één patiënt de vroegste activatie van de extrasystoles worden gelokaliseerd in de vrije voor/onderwand van het rechter ventrikel, de locatie die op basis van het 12-kanaals ECG van de extrasystoles inclusief een VF episode, vermoed werd.

Concluderend is er in een substantieel deel (24%) van de Nederlandse IVF families door middel van genoombrede DNA analyse een risicohaplotype gevonden dat geassocieerd is met IVF op jonge leeftijd. Genoemd percentage geldt voor het midden van het land en het is niet gezegd dat dezelfde percentages zullen gelden voor andere regio’s in het land (Noord of Zuid Nederland). Dit haplotype bevat een goed kandidaatgen, het DPP6 gen, dat waarschijnlijk een functie heeft in de repolarisatie. Omdat cardiologische diagnostiek geen afwijkingen laat zien in deze families en de enige uiting van de ziekte IVF is, konden familieleden at risk tot nu toe niet worden geïdentificeerd. Door voorspellende DNA diagnostiek kunnen nu familieleden onderzocht worden op dragerschap van het risicohaplotype. Niet-dragers kunnen worden gerustgesteld en dragers in de risicoleeftijd (20-50 jaar) wordt (preventief) een interne defibrillator aangeboden, waarmee voortijdig overlijden voorkomen kan worden.  


* Haplotype Sharing Analysis Implicates Chromosome 7q36 harboring DPP6 in Familial Idiopathic Ventricular Fibrillation, Alders et al., AJHG, April 2009

Voor vragen n.a.v. deze informatie kunt u contact opnemen met de auteurs van het betreffende artikel, via cardiogenetica@amc.uva.nl

» Cardiogenetica.nl

« Vorige pagina